Humeurs médicales

Lorsqu’une classe pharmaceutique existe, les nouveaux médicaments qui arrivent sur ce marché sont toujours promus de la même façon : efficacité équivalente ou meilleure avec moins d’effets secondaires que leurs prédécesseurs.

Tous les médicaments d’une même classe ayant la même efficacité ou inefficacité, les promoteurs n’ont pas d’autre choix que de vanter l’innocuité du leur.

Et ça marche toujours, le ministère accepte, une partie du corps médical se jette sur le nouveau venu et les patients font pression pour l’obtenir, par le biais de leurs associations souvent financées par l’industrie.

Puis les années passant, les effets secondaires se révèlent un à un, souvent pires que ceux des anciens médicaments, car la pharmacovigilance était moins vigilante à l’époque des médicaments pionniers.

Dans l’année qui vient, les grandes manœuvres électorales vont commencer, envahissant les médias et ralentissant l’évolution cognitive dans les autres thèmes. Tous les candidats vont proposer plus d’avantages avec moins d’impôts et cela fonctionnera comme depuis l’invention de l’électoralisme.    

On ne voit pas pourquoi les laboratoires pharmaceutiques et les candidats électoraux se priveraient d’une recette qui demande si peu d’investissement industriel et humain avec d’aussi bons résultats.

En pharmacologie, la seule question à poser est celle du rapport bénéfice-risque. Cette notion reste ignorée du public et d’une partie du corps médical. Quel que soit le médicament nouveau promu contre l’obésité, on peut déjà être certain que son rapport bénéfice/risque sera négatif pour des raisons de physiologie primaire.

Une étude britannique indépendante révèle qu’un quart des chimiothérapies anticancéreuses de fin de vie accélèrent le décès des patients et presque la moitié ont des effets indésirables qui diminuent gravement la qualité de cette fin de vie[1].

Aujourd’hui, l’avalanche des problèmes liés aux effets secondaires des médicaments provient du fait que la médecine occidentale, forte de ses succès dans plusieurs pathologies graves, s’est engagée dans le traitement des facteurs de risque pour des motivations allant du moins pire au pire.

Au point de nous faire oublier qu’un facteur de risque n’est pas une maladie. Prendre un anticoagulant pour une arythmie n’est pas la même chose que prendre un comprimé pour une hypercholestérolémie. Dans le premier cas, les bénéfices sont tels qu’ils minimisent la notion de risque, dans le second cas, la question du rapport bénéfices/risques n’est toujours pas tranchée.

Vioxx, Sibutral, Médiator et autres délinquants avaient des indications pour lesquelles la notion du rapport bénéfices/risques reste floue.

Tabagisme, hyperlipidémie, excès de poids ou de sucre sont des facteurs de risque. Il convient d’évaluer pour chacun d’eux le risque du facteur et le risque du traitement, ainsi que le rapport entre traitement et prévention. Ceci ne peut jamais se faire sereinement, en raison de la méthode promotionnelle par saturation.

Nous allons être saturés de politique politicienne jusqu’en avril 2012, le populisme va briller de tous ses feux et la saturation fonctionnera encore…

Quel bonheur que de constater cet optimisme qui veut toujours croire à moins d’impôts et moins d’effets secondaires.

La consommation annuelle de sucre en Europe en 1830 était de 5 kilos par an et par personne. Aujourd’hui elle est de 35 kilos et de 70 aux Etats-Unis.

On dit volontiers qu’Homo Sapiens a un temps de réponse évolutive trop lent par rapport aux changements brutaux de notre environnement et de nos modes de vie.

Pourtant, en ce qui concerne sa capacité à absorber et métaboliser le sucre, l’adaptation évolutive a été excellente et immédiate. Seulement 10 à 20% d’obésité, pour une consommation multipliée par dix en moins de deux siècles, signifie une réactivité adaptative quasi instantanée, à l’échelle de l’évolution, pour 80 à 90% de la population.

 La médecine s’efforce de prendre en compte ces malheureux laissés pour compte de l’adaptation qui n’ont pas disposé des gènes qu’il fallait pour métaboliser l’arrivée massive d’autant de sucres en si peu de temps. Elle a bien raison de le faire, car ils le méritent et c’est son devoir.

Pour cela, elle essaie de fabriquer des comprimés. C’est touchant de candeur et désolant de lucre.

Comment imaginer que des comprimés puissent compenser un échec adaptatif ?

Nous avons d’ailleurs déjà la réponse à cette tentative aberrante puisque tous les médicaments de l’obésité sont retirés du marché un à un en raison de leur balance bénéfice-risque très défavorable. La physiologie crie au secours chaque fois que l’on veut la contraindre à remonter le temps. Chacun sait que l’évolution ne repasse pas les plats (si j’ose m’exprimer ainsi) !

Il y a peut-être une solution à ce problème, mais elle est si parcimonieuse du point de vue cognitif que j’hésite à l’exprimer.

Puisque 70 kilos de sucre par an est une moyenne. Cela signifie que les extrêmes de consommation peuvent varier entre 10 et 130 kilos. Puisque l’obésité ne touche que 15% de la population, il est licite de supposer qu’elle ne concerne que les 15% de ceux qui consomment le plus.

Ainsi, le déficit adaptatif ne se manifesterait qu’au-delà de 100 kilos de sucre par an, par exemple.

Limiter la consommation à 100 kilos pour les adultes et à 50 kilos pour les enfants pourrait être une première mesure de santé publique timide et possiblement efficace.

Les lobbies sucriers ne s’en plaindraient pas trop et il pourrait suffire de diminuer de 20% le nombre de distributeurs de sucreries à la sortie des écoles ou de diminuer de 20% l’apport de sucre dans l’industrie agro-alimentaire. Je parie que le PIB en souffrirait peu. Je sais que le PIB a une importance capitale pour notre santé et, à ce titre, je le respecte autant que je respecte les obèses qui sont les enfants fragiles de nos sociétés.

Ceux qui pourraient s’en plaindre davantage sont les marchands qui s’acoquinent avec quelques savants pour dénoncer les gènes comme seuls responsables de nos maux.

Ceux-là ne manqueront pas de noter que mes propos ont une certaine tendance à culpabiliser les obèses.

C’est vrai, il m’arrive d’oublier que les marchands ont le monopole de la compassion.

–              Docteur, j’ai du retard, m’avait dit cette jeune patiente sénégalaise avec un air triste.

J’hésitais à répondre, car il m’étonnait de constater une déception ou une inquiétude pour un retard de règles chez une jeune femme africaine.

C’est vrai qu’elle était accompagnée de deux enfants de deux et quatre ans et on pouvait imaginer qu’elle souhaitait en rester là, car les temps sont difficiles.

–              Très bien, et de quand datent vos dernières règles, m’enquis-je avec tout le professionnalisme qui convient à ce genre de consultation ?

–              D’hier, je les ai eues hier matin.

–              Excusez-moi, je ne comprends pas. Alors vous n’avez pas de retard.

–              Eh bien si j’ai du retard. J’ai arrêté d’allaiter le dernier depuis plus de trois mois et je ne suis pas encore enceinte.

C’est alors, et alors seulement, que j’ai compris qu’à l’heure de la globalisation, la médecine et le soin resteront toujours les moins exportables des cultures.

L’obésité est une maladie où la prise en charge risque d’être blessante pour des patients qui vivent une double exclusion. Sociale en tant qu’enfants fragiles de nos nouveaux modes de vie. Médicale en raison de l’échec de toutes les thérapeutiques.

Lorsque l’obésité est définie comme une maladie environnementale, les obèses ont spontanément tendance à se sentir coupables. Nous devons les rassurer sur ce point, car le mode d’alimentation de l’adulte et la sédentarité ne sont qu’une infime part des causes environnementales de cette pathologie. La vie intra-utérine, le mode d’allaitement du nourrisson, l’alimentation de l’enfance, la sédentarité de petite enfance, les inflammations, les infections et les traitements antibiotiques perturbateurs du microbiote intestinal sont des causes environnementales majeures dont ils n’ont pas à assumer la responsabilité.

Cette déculpabilisation, ne règle hélas aucun des problèmes thérapeutiques, puisque le seul moyen d’espérer une amélioration est l’action sur le ratio calorique : diminution des entrées et augmentation des sorties. Ce qui suppose une volonté farouche et aboutit à de nouveaux échecs qui majorent la culpabilité et aggravent inévitablement la maladie. L’obésité est une ignominie morale et un cercle vicieux physique.

Ainsi, lorsque médecins et marchands leur proposent des traitements ou des régimes miracles, les obèses se jettent dessus avec l’avidité du désespoir. Clientèle captive d’un marché qui sait tirer habilement les ficelles de ces pauvres marionnettes.

Mais là n’est pas encore le pire…

La plupart des médicaments qui ont été proposés dans l’obésité se sont révélés non seulement inefficaces, mais aussi très dangereux. Après les retraits du marché du Pléthoryl en 1988, de l’Isoméride et du Pondéral en 1997, du Triacana en 2004 et du Sibutral en 2010, la récente mésaventure Médiator vient nous confirmer une fois de plus la toxicité de ce genre de traitement.

N’en doutons pas, de nouveaux traitements seront proposés et retirés du marché. Il semble pourtant tellement logique qu’une maladie environnementale ne puisse être traitée par un comprimé !

Comme nos patients obèses espèrent toujours un traitement actif en dehors de l’action sur le ratio calorique, ils sont définitivement incapables de refuser, par eux-mêmes, les comprimés que nous leur proposons. Ecoutons alors leur physiologie s’exprimer de plus en plus clairement : chaque nouveau traitement médical est un nouveau coup que nous leur portons.

Il est des  domaines de la médecine où, définitivement, seules la prévention et les règles hygiéno-diététiques ont droit de cité.

Le laboratoire Servier a toujours été un brillant marginal. Je me souviens que c’est le seul laboratoire qui m’a offert un livre écrit par son patron, Jacques Servier, un homme de conviction. Le titre du livre était : Le médicament, inventer ou mourir.  

Le laboratoire Servier se positionnait franchement comme un laboratoire de recherche et d’innovation. Cette image était un point fort de sa stratégie marketing. En cela, il ne différait pas des autres, mais il le faisait avec un petit côté franchouillard qui n’était pas pour me déplaire. J’avoue avoir, moi aussi, une certaine tendance cocorico.

Servier, c’était bien évidemment le gliclazide alias Diamicron®. Quel généraliste n’en a pas prescrit des tonnes ? On l’opposait volontiers au glibenclamide alias Daonil®. Il y avait une tendance qui faisait du Diamicron le sulfamide hypoglycémiant des généralistes et du Daonil celui des spécialistes. Ce genre de subtilités sans véritable base scientifique est difficile à interpréter. Il résulte probablement du marketing. Les mini-jupes des visiteuses Servier auraient-elles eu plus d’impact sur les généralistes que sur leurs éminents confrères ? Il ne me plaît guère de l’admettre. Les omnipraticiens étaient-ils plus patriotes tandis que l’atlantisme scientifique gagnait déjà les spécialistes qui ne pouvaient décemment pas prescrire une molécule à la fois gauloise et généraliste ? Je n’en sais rien, mais à défaut d’être logique, c’était intéressant à décrypter.

Servier, c’était aussi le Daflon® sur lequel, bien évidemment, je n’ai rien à dire.

Servier c’était aussi, hélas, l’interminable déclinaison des dérivés amphétaminiques, Pondéral® et Isoméride®, entre autres, sur le marché juteux de l’obésité qui montre régulièrement sa propension à passer brutalement de la gloire à la déchéance. Je regrette encore les quelques boîtes de Pondéral® que j’ai prescrit dans ma fougueuse jeunesse. Le récent retrait du Sibutral et de bien d’autres à venir, oblige à se poser définitivement la question du curatif en matière d’obésité. La physiologie nous signifierait-elle ainsi certains domaines où seul le préventif aurait droit de cité ?

Servier c’est aussi le Mediator® dont on parle beaucoup en ce moment. Si je cède, à mon tour, au panurgisme – qui n’est pas mon plus gros défaut – ce n’est pas pour tirer sur l’ambulance, mais en raison de souvenirs précis autour de ce désormais bien triste benfluorex.

Je commençais par être quelque-peu agacé par les méthodes de promotion de nos chers laboratoires, en particulier, je n’appréciais pas la fâcheuse habitude qu’avait pris Servier de toujours présenter des médicaments hors-catégorie. Chaque molécule n’appartenait à aucune classe déjà connue et inaugurait un groupe original. Quelle surprenante créativité ! Mediator était de ceux-là : ni sulfamide, ni biguanide, il était proposé dans le diabète de type 2. Je disposais déjà du Glucophage® et du Diamicron® (précisément) pour une pathologie qui ne me paraissait pas justiciable de l’engouement curatif international qu’elle continue de susciter. On a proposé bien d’autres classes thérapeutiques depuis, dont l’Avandia®, avec les nouveaux déboires que nous savons. Tout cela pour de fort maigres résultats, en termes de gain de vie[1], et pour une pathologie qui mérite d’être redéfinie[2].

Bref, j’avais provisoirement banni le Mediator de mes prescriptions. Ce bannissement est devenu définitif lorsque les indications de cette molécule ont, subrepticement d’abord, puis franchement ensuite, basculé vers l’obésité. Non pas que je néglige mes patients obèses, bien au contraire, je refuse d’ajouter un fardeau à celui qu’ils ont déjà à porter. Ainsi, la mollesse des hasards et la rigidité de mes principes ont réussi à m’épargner toute prescription de Mediator. C’est la vraie vérité. Pas un seul petit comprimé.

Pardonnez cette fierté dérisoire. Lorsque, comme tous mes confrères, je ressasse mes fautes, mes négligences et mes erreurs, dont certaines ont peut-être été des pertes de chances ou de vie, il est si bon de pouvoir s’extraire avec certitude d’une nouvelle culpabilité de la médecine.

Je souhaite de tout mon cœur que la liste des morts du Mediator n’augmente pas. Je compatis aux problèmes majeurs que doit affronter le personnel du laboratoire Servier. Je regrette pour eux qu’ils aient eu un ministère laxiste qui n’a pas su les arrêter à temps. Nous savons depuis bien longtemps qu’un marchand ne sait jamais s’arrêter tout seul, il faut l’aider. D’autres pays d’Europe ont réagi bien avant.  La franchouillardise, la peur d’augmenter le chômage ou de diminuer le PIB sont de vraies qualités jusqu’au moment de l’aveuglement qui les transforme en défaut.

[2] Luc Perino. Diabète de type 2, une aberration nosographique. Médecine. 2010. 6(7) : 331-3.

Toutes les campagnes incitant au dépistage des cancers répètent invariablement la même phrase. Chaque nouvelle découverte diagnostique ou thérapeutique en cancérologie est inévitablement encadrée par cette phrase : « 90% des cancers dépistés tôt guérissent ». Véritable « slogan » qui semble devoir résumer toute la communication autour de ce grave problème de santé individuelle et publique.

Cela est à la fois une vérité absolue et une déconcertante stupidité. Pour rendre ces deux assertions compatibles, il suffit de définir les mots et les concepts.

Qu’est-ce qu’un cancer ? Dans l’acception actuelle, un cancer est une tumeur qui évolue irrémédiablement vers la métastase et la mort. Peu importe que ce cancer soit clinique ou infra-clinique, c’est-à-dire perçu ou non par le patient. Le consensus actuel ne fait aucune différence entre un cancer dépisté et un cancer diagnostiqué.

Qu’est-ce que la guérison d’un cancer ? Ministères et spécialistes affirment d’un commun accord qu’un cancer est guéri lorsqu’en l’absence de récidive, le patient est vivant cinq ans après la découverte de la tumeur.

Ces deux définitions étant les piliers du paradigme, la phrase des 90% est exacte. On peut se permettre d’en faire un slogan et de le faire courir sur toutes les ondes sans risque d’être accusé de mensonge. Tout est pour le mieux.

Permettez-moi cependant de poursuivre…

Choisissons comme définition de la stérilité : une femme qui atteint l’âge de trente ans sans avoir eu d’enfants. Sur cette base terminologique, une femme qui a un enfant à l’âge de trente-deux est une femme stérile qui a eu un enfant. C’est absolument stupide, je le concède. C’est pourtant très exactement, et sans nuance, ce qui se passe en cancérologie.

Si une tumeur infraclinique, découverte par dépistage, est supposée apparaître cliniquement dans dix ans et vous tuer dans vingt ans, vous serez guéri cinq ans avant d’être cliniquement malade et quinze ans avant d’en mourir. Et si cette tumeur microscopique ne doit jamais évoluer ni vous tuer, vous en serez tout de même guéri et j’en suis ravi pour vous.

Pardon, je n’ai pas vraiment envie de plaisanter sur un sujet aussi dramatique, cependant, dans les deux cas, votre diagnostic et votre guérison seront comptabilisés de la même façon !

Etonnant, non !

La rigueur scientifique devrait commencer par définir le cancer et sa guérison. Un slogan pour inciter au dépistage relève de bons sentiments, pas de la science, sauf si le dépistage de masse fait la preuve de son efficacité. Hélas, les publications sont de plus en plus nombreuses pour dénoncer la très faible rentabilité en QALY[1] des dépistages de masse – je dis bien de masse – que plusieurs pays abandonnent. [2]

Les voies de recherche en cancérologie ne manquent pas. L’énorme affect qui entoure ce sujet en fait naturellement une cible politique et commerciale de premier plan. Alors, pour n’être jamais suspect de démagogie ni de vénalité, préférons la rigueur terminologique à une compassion vaine et désordonnée.

Ne prenons pas le risque majeur d’être contre-productifs. Souvenons-nous d’un excès de promotion vaccinale contre la grippe dont les premiers résultats néfatses apparaissent déjà en diminuant la couverture vaccinale d’autres vaccins très utiles.

[2] On trouvera une riche bibliographie dans : L. Perino. Il est urgent de repenser la cancérologie. Médecine, Vol 6, N° 4, 2010, p 170-174 et N° 5, p 228-232.

Les indicateurs sanitaires sont les instruments de la science épidémiologique. Ils sont utiles pour évaluer une action sanitaire au niveau national ou mondial. Le grand public en connaît un certain nombre comme le taux de fécondité ou de mortalité. Les médecins utilisent souvent les notions de prévalence et d’incidence d’une maladie. Certains indicateurs tels que l’espérance de vie à la naissance ou la mortalité néo-natale ont également une dimension politique pour les nations. On découvre par exemple que la Suisse, le Japon et la France sont bien classés pour ces indicateurs, alors que les USA sont à la traîne. Même si cela pèse moins que la puissance militaire ou économique dans les négociations internationales, l’aspect éthique et moral de ces indicateurs leur confère une petite valeur géopolitique. Les premiers de la classe ont toujours une certaine fierté à le faire savoir.

Plusieurs publications récentes obligent à reconsidérer la promotion de ces indicateurs sanitaires. Après césarienne, par exemple, le risque plus élevé de mort d’un second enfant[1] ou la mortalité maternelle multipliée par trois[2]. La mortalité néo-natale plus élevée après une fécondation in vitro (FIV) avec injection de spermatozoïde dans l’ovule (ICSI)[3]. Les malformations néo-natales augmentées par le traitement de l’infertilité[4]. Sans parler des multiples études sur les handicaps désormais bien connus liés à la grande prématurité.

Il n’est évidemment pas question d’amoindrir ces progrès de la médecine qui ont permis d’offrir des enfants à des couples stériles ou plus simplement de permettre la vie à des nouveau-nés fragiles.

Mais force est de constater que ces même progrès médicaux deviennent un facteur de détérioration des indicateurs sanitaires, tout particulièrement en ce qui concerne la mortalité néo-natale.

En plus du paradoxe d’une médecine qui participe elle-même à faire baisser sa note, la question risque de se poser bientôt en termes géopolitiques…

Faudra-t-il faire la promotion de notre médecine ou de nos indicateurs sanitaires ?

[2] Deneux-Tharaux C et coll. Postpartum Maternal Mortality and Cesarean Delivery. Obstet Gynecol, 2006,108, p 541-548.

[3] Wisborg K et coll. IVF and stillbirth: a prospective follow-up study. Hum Reprod, 2010, 25, p 1312-6.

[4] Zhu JL et coll. : “Infertility, infertility treatment, and congenital malformations : Danish national birth cohort.” Br Med J 2006; 355: 679-81.

 Depuis l’introduction de la pilule, dans les années soixante, notre pays fait partie de ceux où l’utilisation de la contraception est la plus répandue. Les moyens contraceptifs se sont multipliés, stérilets, implants, anneaux vaginaux, préservatif, patchs, pilules du lendemain et du surlendemain, de nombreuses méthodes sont désormais proposées et facilement disponibles.

L’avortement n’étant ni médicalement ni psychologiquement anodin, le principal avantage médical attendu de ces différentes méthodes contraceptives était de pouvoir diminuer le nombre d’avortements clandestins dans un premier temps, puis le nombre d’IVG après leur légalisation.

Or, la situation est paradoxale. Nous constatons que le nombre annuel d’IVG ne diminue pas depuis des décennies. Il est environ de 200 000 par an dont presque 20 000 avant l’âge de 18 ans. Il y a une IVG pour trois naissances. Presque la moitié des femmes (45%) ont une IVG dans leur vie. Une grossesse sur trois est imprévue dont deux tiers chez des femmes sous contraception.

Ces chiffres donnent le vertige et soulignent une situation paradoxale et assez difficile à comprendre.

Il est probable que la libération des mœurs n’est qu’apparente : aborder le problème de la conception reste délicat. Par ailleurs, la mauvaise utilisation des différentes méthodes est responsable de la majorité des échecs.

Situation qui souligne l’illusion de certains progrès et la nécessité d’une harmonisation avec la culture.

Aucune avancée technologique ou biologique n’en est réellement une sans l’éducation correspondante.

L’armée américaine se trouve confrontée à un problème nouveau et insolite.

Le taux très élevé d’obésité des jeunes hommes diminue fortement le nombre de recrues potentielles. Les standards pondéraux des militaires ne sont plus adaptés à la réalité de la population.

Voilà que le « way of life » pour lequel les américains se sont battus sur tous les fronts dans le monde entier est devenu le facteur d’une possible limitation de leur puissance militaire.

Le problème est d’autant plus crucial que les soldats sont le plus souvent issus de classes défavorisées, celles précisément où l’obésité fait des ravages.

Plusieurs solutions sont envisageables pour remédier à ce problème…

Faire maigrir les pauvres serait une remise en question fondamentale de tout le système du marketing, de la consommation et de la culture outre-Atlantique.

Recruter parmi les classes plus aisées serait un choix difficile à mettre en place, car – répétons-le – en Amérique comme ailleurs, la chair à canon est traditionnellement d’origine modeste.

Rectifier à la hausse, les standards pondéraux des recrues risque de pénaliser, voire ridiculiser, l’armée lors des affrontements le plus souvent télévisés.

La solution à terme pourrait être celle d’une diminution du nombre des recrues progressivement remplacées par les drones ou droïdes de toutes sortes. Ceci aurait l’avantage de protéger le « way of life » tout en sauvegardant l’image très télégénique d’une armée hyper technicisée.

L’exportation du modèle américain vers tous les pays agresseurs potentiels afin d’assurer un équilibre pondéral entre les adversaires est un processus en cours, mais dont les résultats sont à beaucoup plus long terme.

L’ultime solution, en cas d’échec de toutes les précédentes, pourrait être une diminution du nombre des batailles…

Beaucoup de scientifiques pensent que la vulgarisation est une perte de temps et d’efficacité pour la recherche. En plus de l’élitisme qu’elle dissimule, cette idée reçue est doublement fausse.

 Les rares études réalisées sur ce sujet montrent clairement que les chercheurs vulgarisateurs sont aussi les plus productifs et les plus souvent cités par leurs pairs. (1)

De plus, les processus cognitifs obligeant à reformuler son savoir afin d’être mieux compris par le profane, sont très bénéfiques par leur effet rétroactif sur l’organisation générale de ce savoir. Ainsi, la pédagogie n’est pas seulement un luxe ou une faculté, elle fait partie intégrante de l’organisation globale des processus mentaux qui régissent un domaine de compétence. (2)

La vulgarisation est donc doublement bénéfique pour le chercheur lui-même.

 Enfin, bien évidemment, la vulgarisation scientifique est utile à la nation puisqu’elle peut susciter des vocations, au même titre que le fait une brillante équipe de football dans une ville.

Enfin et surtout, la vulgarisation est un devoir citoyen, car il en est des populations comme de tout objet soumis à la gravitation : quand on le tire vers le haut, il monte, et quand on le lâche, il tombe.

 Pour toutes ces raisons, le ministère devrait également évaluer les chercheurs et les laboratoires sur la qualité et l’efficacité de leur vulgarisation. Pour l’instant, les astronomes ont la médaille d’or tandis que biologistes, chimistes et médecins sont à la traîne. 

(1) P. Jensen, La recherche, N° 407, Avril 2007, p 20-21

(2) Saczynski JS et coll. Am. J. Epidemiol. 2006, 163, p 433-40.